如將美國(guó)藥典中純化水與注射用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)作一比較，就可看出二者的主要區(qū)別。它們的理化指標(biāo)相同，但注射用水對(duì)熱原及微生物的要求高于純化水。表1.1列出了美國(guó)藥典中純化水和注射用水熱原和微生物的區(qū)別。
表1.1 美國(guó)藥典中純化水與注射用水熱原和微生物的區(qū)別
種 類(lèi)
項(xiàng) 目 | 純化水 | 注射用水 |
| 微生物 | <100CFU/mL | 10CFU/100mL |
| 熱原 | 不指定 | <0.25EU/mL |
| 生產(chǎn)方法 | 蒸餾
離子交換
反滲透
其他適當(dāng)?shù)姆椒?/span> | 蒸餾
反滲透 |
純化水與注射用水二者的區(qū)別還在于制水工藝，純化水的制備工藝可以有各種選擇，但各國(guó)藥典對(duì)注射用水的制備工藝均有限定條件，如美國(guó)藥典明確規(guī)定注射用水的制備工藝只能是蒸餾及反滲透，中國(guó)藥典則規(guī)定注射用水的生產(chǎn)工藝必須是蒸餾。這些是各國(guó)根據(jù)本國(guó)的實(shí)際情況用以保證注射用水質(zhì)量的必要條件。
制藥用水制備方法選定原則
制藥用水系統(tǒng)除控制化學(xué)指標(biāo)及微粒污染外，必須有效地處理和控制微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染。純化水系統(tǒng)可采用反滲透，而注射用水系統(tǒng)則更多地使用蒸餾法，蒸餾水機(jī)往往是純化水系統(tǒng)分配循環(huán)回路（用水回路）中的主要用水點(diǎn)。
從制藥用水源水的選擇上，美國(guó)藥典有較大的靈活性，按其規(guī)定，注射用水可以由飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透制得，并不要求企業(yè)必須用純化水為源水來(lái)制備注射用水。當(dāng)然美國(guó)的飲用水標(biāo)準(zhǔn)與中國(guó)的并不相同。專家們認(rèn)為，美國(guó)藥典的這種靈活性賦予了"條款"廣泛的適用性，從其對(duì)制藥用水系統(tǒng)的論述看，它對(duì)水質(zhì)的控制絕不局限于以往的項(xiàng)目及指標(biāo)上，而且延伸到了系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造、驗(yàn)證及運(yùn)行監(jiān)控等各個(gè)方面。
國(guó)內(nèi)注射用水均采用蒸餾法，這當(dāng)然與國(guó)內(nèi)反滲透器的質(zhì)量現(xiàn)狀有關(guān)。應(yīng)當(dāng)指出，不同的蒸餾水機(jī)對(duì)源水要求不同，不同型號(hào)的蒸餾水機(jī)，由于性能上的差異，它們可以分別以純化水、去離子水、深度軟水為源水，制備得到符合標(biāo)準(zhǔn)的注射用水。另一方面，以符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的水為源水來(lái)制備純化水，或以符合標(biāo)準(zhǔn)的純化水來(lái)制備注射用水，并不一定能保證出水達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，這與所選用設(shè)備的性能相關(guān)。還應(yīng)當(dāng)指出，源水的水質(zhì)必須監(jiān)控，取水點(diǎn)應(yīng)盡可能避開(kāi)污染源。
制藥用水的生產(chǎn)采用連續(xù)的處理步驟，每一步均有其特殊的水質(zhì)控制要求，它必須達(dá)到設(shè)定的處理能力，此外，它還應(yīng)能保護(hù)其后道步驟的有效運(yùn)行。
美國(guó)藥典將注射用水的最后一道工序只局限于反滲透和蒸餾。蒸餾法歷史悠久，結(jié)果可靠。其他技術(shù)，如超濾技術(shù)，雖然有可能用于注射用水的生產(chǎn)，但尚未廣泛應(yīng)用，目前在中國(guó)藥典及國(guó)外藥典中均沒(méi)有作為注射用水的成熟工藝正式收載。從微?？刂频慕嵌瓤矗礉B透、超濾及蒸餾可以認(rèn)為是制水工藝的適當(dāng)選擇表1.2所列數(shù)據(jù)表明了雜質(zhì)顆粒大小與水處理的關(guān)系。
表1.2 雜質(zhì)顆粒大小與水處理方法的關(guān)系| 粒徑/mm | 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1 1 10 |
| 分類(lèi) | 溶解物 | 膠體 | 懸浮物 |
| 水處理方法 | 蒸餾 | 超過(guò)濾 | 精密過(guò)濾 | 自然沉降過(guò)濾 |
| | 離子交換 | 混凝、澄清、過(guò)濾 |
| | 電滲析 | |
| | 反滲透 | |
制藥用水的貯存
一、 貯罐及其選用
制藥用水系統(tǒng)中，純化水的貯存和注射用水的貯存具有相似的要求和微生物控制標(biāo)準(zhǔn)。貯罐設(shè)計(jì)的理念極其相似，在制藥用水貯罐設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)中，影響確定貯罐的類(lèi)型和容量以及微生物控制方法和主要因素是用戶的水質(zhì)要求和用水量負(fù)荷高峰與低谷的分布情況，貯罐需要的數(shù)量、使用周期和時(shí)間。貯罐的設(shè)計(jì)是為了確保預(yù)處理和最終處理水供應(yīng)之間的平衡，以及系統(tǒng)是否需要再循環(huán)。仔細(xì)考慮這些因
表2.1 工藝用水系統(tǒng)中設(shè)置貯罐與否的比較| 貯 罐 系 統(tǒng) |
| 優(yōu) 點(diǎn) | 缺 點(diǎn) |
① 提供空氣隔離，以最大限度地減少熱注射用水源的后續(xù)污染；
② 通過(guò)讓熱的注射用水進(jìn)水流均勻流入貯罐，最大限度地減少注射用水冷卻器的容量；
③ 可滿足理想的注射用水高峰用量，以適應(yīng)生產(chǎn)方案需要；
④ 系統(tǒng)壓力通過(guò)正壓點(diǎn)日常排泄或熱水消毒而釋放；
⑤ 與無(wú)水箱系統(tǒng)相比，操作條件更易維持，潛在問(wèn)題也更易控制；
⑥ 通過(guò)分散閥門(mén)和噴球之間的壓力降來(lái)清除用水點(diǎn)壓力控制閥的氣蝕 | ① 貯藏、過(guò)濾器等的資金投入增加；
② 與無(wú)貯罐系統(tǒng)比較，所涉及到的消毒蒸汽量更多；
③ 如果系統(tǒng)每天排水，注射用水潛在的損耗會(huì)比無(wú)貯罐環(huán)路系統(tǒng)更大 |
| 無(wú) 貯 罐 系 統(tǒng) |
① 資金投入較少（無(wú)貯罐、無(wú)過(guò)濾器）；
② 因是"完全焊接管"系統(tǒng)，殺菌效果更好的感覺(jué)增加；
③ 如果系統(tǒng)每天排放，注射用水潛在的損失會(huì)比貯罐系統(tǒng)更少
| ① 可能會(huì)因無(wú)注射用水貯罐而不能滿足常溫系統(tǒng)的峰值要求；
② 在熱水狀態(tài)時(shí)注射用水會(huì)熱膨脹，除了在沖洗-排泄時(shí)以外，任何地方都得不到消毒緩解；
③ 隔離空氣比貯存水箱系統(tǒng)更困難；
④ 與貯罐系統(tǒng)相比，壓力更難管理和控制 |
素，確定恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)制藥用水系統(tǒng)的建造成本以及系統(tǒng)的成功使用都會(huì)有明顯影響，而制藥用水系統(tǒng)的所謂成功，就是能夠以一個(gè)較小的處理系統(tǒng)來(lái)滿足工藝用水的高峰要求，并且使用水量調(diào)控方便，容易保持工藝要求的用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。
從滿足生產(chǎn)要求看，貯罐應(yīng)有足夠大的容量。然而大的貯罐，其內(nèi)表面積大、水流動(dòng)速度低，容易長(zhǎng)菌。此外，在用水量不同時(shí)，貯罐需要以通氣（充氮或以空氣作動(dòng)力學(xué)的補(bǔ)償）來(lái)保持適當(dāng)?shù)膲毫ζ胶?。貯罐頂部通氣區(qū)域存在低溫點(diǎn)是水系統(tǒng)污染的風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)予以高度重視。
制藥用水貯罐容量的大小，應(yīng)以滿足不同產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)用水高峰期的需要為原則，即不同產(chǎn)品生產(chǎn)的任何用水高峰時(shí)，貯罐內(nèi)的水位均不得低于輸送泵所要求的水位（通常為1.2m左右）。否則水泵空轉(zhuǎn)，一則造成機(jī)械故障甚至泵的損壞，二則使生產(chǎn)供水中斷或達(dá)不到規(guī)定需要量而影響生產(chǎn)。此外，貯罐的容量還應(yīng)保證有足夠量的儲(chǔ)備水，以便在進(jìn)行維修和出現(xiàn)某一故障時(shí)，能有序的將系統(tǒng)關(guān)閉。
制藥用水貯罐的容積，應(yīng)該根據(jù)各工藝用水點(diǎn)的用水量之和以及循環(huán)管道流水量的變化參數(shù)來(lái)確定，但這些資料在實(shí)際生產(chǎn)中很難準(zhǔn)確獲得。因此，通?？捎靡韵陆?jīng)驗(yàn)公式近似地估算貯罐容積大小。
循環(huán)水系統(tǒng)貯罐的容積：
V=Qt
式中V——貯罐的容積，m3；
Q——連續(xù)生產(chǎn)，一天中每小時(shí)的最大平均用水量，m3/h;
t——貯罐每天最大連續(xù)出水的持續(xù)時(shí)間，h。
當(dāng)難以收集上述數(shù)據(jù)時(shí)，可根據(jù)每個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)周期中工藝用水量的百分?jǐn)?shù)（經(jīng)驗(yàn)值）來(lái)確定，例如，對(duì)每天工藝用水量不大的生產(chǎn)線用貯罐，其容積可取工藝用水量的50%~100%；對(duì)每天工藝用水量較大的生產(chǎn)線貯罐，則可取25%~30%。
在制藥用水系統(tǒng)中廣泛采用的貯罐可分為立式貯罐與臥式貯罐兩種類(lèi)型。按照貯罐能否進(jìn)行在線滅菌來(lái)分，又可將貯罐分為受壓貯罐（壓力容器）和常壓貯罐（非壓力容器）。
在大多數(shù)情況下，當(dāng)貯罐的容積不十分大時(shí)，采用立式貯罐是比較合理的，因?yàn)檫@種情況下，貯罐容積的利用率較高，比較容易滿足輸送泵對(duì)水位的要求。
在國(guó)外，不僅注射用水系統(tǒng)設(shè)置在線滅菌，不少純化水系統(tǒng)也設(shè)置了在線滅菌設(shè)備，為確保對(duì)系統(tǒng)的安全運(yùn)行創(chuàng)造必要的條件。當(dāng)制藥用水系統(tǒng)擬采用純蒸汽滅菌作在線滅菌時(shí)，必須使用耐壓的貯罐。在此情況下，貯罐應(yīng)安裝安全閥。
為滿足產(chǎn)品的特殊需要，貯罐可以設(shè)置高純氮充氮保護(hù)功能，充氮量可自動(dòng)調(diào)節(jié)，氮?dú)獠粩喑淙耄官A罐內(nèi)部始終略為保持正壓。當(dāng)用水量大時(shí)，充氮量加大；用水量小時(shí)，充氮減少。貯罐還應(yīng)有防止蒸汽在系統(tǒng)中過(guò)濾器積存冷凝水后長(zhǎng)菌的措施，應(yīng)對(duì)過(guò)濾器定期進(jìn)行檢查。
常見(jiàn)的管道配件敘述如下：
（1） 進(jìn)水管
在純化水或蒸餾水入貯罐的進(jìn)水管道上應(yīng)安裝適當(dāng)?shù)拈y門(mén)，以便必要時(shí)隔離進(jìn)水管路。進(jìn)水管路至罐體邊緣應(yīng)留150~200mm距離，以方便安裝和拆卸。貯罐進(jìn)水管的管徑按照輸送水泵的流量或工藝用水的最大設(shè)計(jì)秒流量計(jì)算。
（2） 出水管
制藥用水系統(tǒng)由于水質(zhì)優(yōu)良，不必?fù)?dān)心管道堵塞。出水管的安裝應(yīng)當(dāng)考慮到必要時(shí)將貯罐內(nèi)的水全部排空的要求，因此通常設(shè)置在貯罐的底部。出水管的管徑按照工藝用水的最大設(shè)計(jì)秒流量計(jì)算。
（3） 溢流管
純化水貯罐上可設(shè)置溢流水管（注射用水貯罐一般不設(shè)溢流管），用于控制貯罐內(nèi)部的最高水位。溢流管口底應(yīng)在允許最高水位以上20mm，溢流管徑應(yīng)比進(jìn)水管大一些。為了保護(hù)貯罐內(nèi)貯水不會(huì)受到污染，溢流管不得直接與排水系統(tǒng)相通，其間要有衛(wèi)生型水封，溢流管上不允許安裝閥門(mén)。
新型的純化水系統(tǒng)，因設(shè)有在線滅菌系統(tǒng)而不設(shè)溢流管。當(dāng)貯罐內(nèi)水位達(dá)到高水位時(shí)，純化水停止生產(chǎn)，自動(dòng)轉(zhuǎn)入內(nèi)循環(huán)程序；一旦水位下降時(shí)，純化水系統(tǒng)又轉(zhuǎn)入正常運(yùn)行。
（4） 水位指示裝置
制藥用水貯罐目前有兩類(lèi)水位指示裝置：一類(lèi)為可視液位計(jì)，例如玻璃管水位計(jì)，使用這類(lèi)水位計(jì)的問(wèn)題是存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椴ＡЧ芩挥?jì)中的水在一定程度上說(shuō)是死水，容易長(zhǎng)菌，也不便清潔和消毒；另一類(lèi)為電信號(hào)水位控制裝置，對(duì)于為避免微生物污染經(jīng)常需要采用密閉貯罐的制藥用水系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，這類(lèi)水位控制裝置的使用越來(lái)越多。
（5） 排水管
為了放空貯罐和排出在線清洗（CIP）時(shí)使用的清洗液，貯罐需要設(shè)置排水管。排水管口可由貯罐底部接出，排水管道上應(yīng)安裝閥門(mén)，用于隔離貯罐內(nèi)外。排水管徑一般在40~50mm左右。
（6）呼吸過(guò)濾器
工藝用水過(guò)程中，為避免因貯罐內(nèi)部水位變化而造成的水體污染。在貯罐的頂部需安裝孔徑為0.22цm的除菌級(jí)疏水性過(guò)濾器。
（7）噴淋裝置
為滿足定期清潔的要求，貯罐頂部需設(shè)置噴淋裝置（噴淋球或噴淋管），以便必要時(shí)進(jìn)行在線清潔。
對(duì)于采用再循環(huán)的工藝用水系統(tǒng)，貯罐的設(shè)計(jì)應(yīng)包括在其內(nèi)部頂上設(shè)置的在線清洗用的噴淋球（立式貯罐）和橫向噴淋管（臥式貯罐），以確保貯罐所有的內(nèi)表面隨時(shí)處于濕潤(rùn)狀態(tài)，用以控制工藝用水系統(tǒng)中的微生物。為了提高清洗質(zhì)量，通常臥式貯罐使用的噴淋管，在噴淋管的各個(gè)方向上設(shè)置有特殊的萬(wàn)向噴嘴。
注射用水的貯罐，應(yīng)根據(jù)注射用的貯存方式，如保溫貯存或常溫貯存，決定是否給貯罐設(shè)計(jì)保溫夾套或設(shè)排風(fēng)扇。對(duì)需加熱貯存的工藝用水貯罐，一般設(shè)夾套，夾套接鍋爐蒸汽，以保持水溫；有時(shí)需另設(shè)熱交換器，降低貯罐中水的溫度，以防止水溫過(guò)高，影響輸送泵的正常運(yùn)行。
為了避免貯罐內(nèi)吸入的二氧化碳對(duì)水的電導(dǎo)率產(chǎn)生不良影響，可以采用充氮保護(hù)的方法。在用水高峰時(shí)，經(jīng)過(guò)無(wú)菌過(guò)濾氮?dú)獾乃蜌饬孔詣?dòng)加大，始終保證貯罐內(nèi)部維持正壓；在用水量小時(shí)，送氣量自動(dòng)減少，但仍對(duì)貯罐外維持一個(gè)微小的正壓。這樣做的好處是防止水中氧含量的升高、二氧化碳進(jìn)入貯罐并能防止微生物污染。
由于貯罐有放空管對(duì)水位的變化作動(dòng)力學(xué)的補(bǔ)償，因而在貯罐罐頂上方應(yīng)配以疏水性的除菌級(jí)呼吸過(guò)濾器，以減少進(jìn)出水時(shí)可能造成的外部空氣中微生物和固體粒子進(jìn)入貯罐后污染貯水。另一個(gè)防止貯罐內(nèi)部水被空氣污染的辦法是采用氣體排氣自動(dòng)控制系統(tǒng)，將經(jīng)除菌過(guò)濾的空氣不斷地輸入貯罐中，其工作原理與充氮保護(hù)相同。
工藝用水系統(tǒng)中單個(gè)貯罐的最大體積往往受廠房設(shè)施中有效空間的限制。有時(shí)不得不采用多個(gè)貯罐以獲得所需的貯水容量。在這種情況下，貯罐與貯罐之間連接管道必須進(jìn)行精心設(shè)計(jì)、精心施工，注意避免貯罐之間連接管道上可能出現(xiàn)的死水管或盲管。應(yīng)特別注意采取預(yù)防措施，確保有足夠的水流流過(guò)所有的供水點(diǎn)和回水管道，滿足工藝用水系統(tǒng)對(duì)微生物控制的特殊要求。
按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求，貯罐應(yīng)盡可能設(shè)置在接近用水點(diǎn)的位置，貯罐設(shè)置的位置應(yīng)同時(shí)考慮投資及運(yùn)行成本。理想的方案是將貯罐設(shè)置在既靠近制水設(shè)備，又靠近用水點(diǎn)的位置，還應(yīng)注意方便操作，便于維修的實(shí)際需要。
對(duì)于貯罐的選用，在大多數(shù)情況下采用立式貯罐是比較合理的，因?yàn)榱⑹劫A罐可滿足罐內(nèi)水位不會(huì)降到系統(tǒng)輸送泵的凈正吸水壓頭（泵的這個(gè)吸水壓頭通常為1.2m以下）所要求的水位之下，所需要的貯水容積相對(duì)來(lái)說(shuō)較小，也即貯罐容積的利用率較高。但如果貯水系統(tǒng)所在的房間高度不高，罐頂所處的空間有限，則應(yīng)選擇臥式貯罐。
當(dāng)工藝用水系統(tǒng)滅菌采用壓力純蒸汽時(shí)，需要采用耐壓貯罐。這樣，可以使貯罐在較高的壓力和溫度下正常工作。不過(guò)，由于貯罐按照壓力容器的要求制造，作為壓力容器應(yīng)安裝安全閥。
采用耐壓貯罐的缺點(diǎn)是費(fèi)用較高。而當(dāng)工藝用水系統(tǒng)使用常壓的熱水或流通蒸汽，或者是其他化學(xué)方法滅菌時(shí)，可以采用常壓貯罐。一般情況下，貯罐設(shè)有液位控制器，以保證有足夠的水在使用回路中保持循環(huán)。貯罐還應(yīng)設(shè)有純蒸汽滅菌裝置，必要時(shí)可對(duì)整個(gè)工藝用水系統(tǒng)滅菌。在特殊的情況下，貯罐可以設(shè)置高純氮充氮保護(hù)功能。
二、 貯罐的材料及制造要求
與制藥用水接觸的貯罐罐體材料應(yīng)采用耐腐蝕、無(wú)污染、無(wú)毒、無(wú)味、易清洗、耐高溫的材料制造。通常，工藝用水貯罐采用316L不銹鋼材料制造，而不直接與工藝用水接觸的部品、零件則可以使用304L或1Cr18Ni9Ti不銹鋼材料制造。
貯罐的罐蓋、人孔和罐底閥門(mén)等零部件的設(shè)計(jì)應(yīng)方便拆卸、方便清洗。貯罐上凡是可拆卸的零部件都應(yīng)設(shè)計(jì)為衛(wèi)生連接的方式，以便于防止污染即可拆卸部位應(yīng)不易貯存和滯留液體，不易造成死水段，以致使微生物容易滋生和繁殖。
罐體結(jié)構(gòu)件不得有裂紋、開(kāi)焊和變形，罐內(nèi)表面和可拆卸的零部件的表面不得有毛刺、刻痕、尖銳突角等影響表面光滑的缺陷，應(yīng)避免死角、沙眼。可拆卸零部件與罐體之間的密封材料應(yīng)無(wú)毒、無(wú)析出物、耐高溫、壽命長(zhǎng)、絕無(wú)脫落物，各種物理化學(xué)性能指標(biāo)符合注射級(jí)（注射用水）或衛(wèi)生級(jí)（純化水）工藝用水的質(zhì)量要求。貯罐的內(nèi)部表面應(yīng)使用機(jī)械拋光或機(jī)械拋光加電拋光，以致貯罐的內(nèi)表面光潔度達(dá)到Ra=0.6μm的標(biāo)準(zhǔn)，罐體外部的表面也應(yīng)拋光處理。
若貯罐是為熱貯存方式的工藝用水系統(tǒng)設(shè)置，則罐體可設(shè)置一層或兩層保溫絕緣材料：一層為礦棉（非石棉制品），另一層為現(xiàn)場(chǎng)成型聚酯材料。保溫層的最外一層最好再使用0.5mm左右厚的材質(zhì)（如304或304L的拋光不銹鋼薄板）完全密封包住，所有的連接縫處均應(yīng)用硅膠密封，以防潮濕空氣進(jìn)入。保溫后的貯罐表面必須光潔、平整，不會(huì)有顆粒性物質(zhì)脫落。對(duì)制藥用貯罐的保溫，不允許使用石棉、水泥抹面，要求至少應(yīng)使用鋁合金一類(lèi)的金屬薄板包裹貯罐的保溫層，不允許有保溫材料脫弱物暴露在貯罐外部。
制藥用水系統(tǒng)的消毒和滅菌
一、 巴斯德消毒
巴斯德滅菌（Pasteurization）是法國(guó)科學(xué)家巴斯德發(fā)明的滅菌法，因其對(duì)象主要是病源微生物及其他生長(zhǎng)態(tài)菌，故又稱巴氏消毒。巴氏消毒系指將飲料或其他食物（如牛奶或啤酒）加熱到一定溫度并持續(xù)一段時(shí)間，以殺死可能導(dǎo)致疾病、變質(zhì)或不需要的發(fā)酵微生物的過(guò)程。它也可指射線殺菌法破壞某種食品（如魚(yú)或蚌肉）內(nèi)的大部分微生物以防止其變質(zhì)的過(guò)程。對(duì)制藥用水系統(tǒng)而言，巴氏消毒常指低溫滅菌。
經(jīng)典的巴氏消毒主要使用在食品工業(yè)中對(duì)牛奶進(jìn)行消毒處理，在殺滅牛奶中的結(jié)核菌的同時(shí)，保留了牛奶中對(duì)人體生長(zhǎng)所需的維生素的蛋白質(zhì)，使牛奶成為安全的營(yíng)養(yǎng)品，將牛奶進(jìn)行巴氏消毒的程序與一般無(wú)菌產(chǎn)品的滅菌程序相仿，所不同的是溫度較低，時(shí)間較長(zhǎng)，通常先將牛奶加熱到80℃，停留一定時(shí)間，進(jìn)行消毒，完成消毒后，將其冷卻至常溫即成為消毒牛奶。所采用的設(shè)備為多效巴氏消毒器，以節(jié)約能源。在多效消毒器中，第一效是用已消毒好的熱牛奶對(duì)待消毒的冷牛奶通過(guò)熱交換器進(jìn)行預(yù)熱；第二效是將已預(yù)熱待消毒的牛奶加熱至80℃并停留一段時(shí)間，完成對(duì)牛奶的消毒；第三效是用水將一效已回收能量的消毒牛奶進(jìn)一步冷卻至常溫，然后出消毒器。
巴斯德消毒的另一個(gè)經(jīng)常采用的重點(diǎn)部位是使用回路，即用
80℃以上的熱水循環(huán)1-2h，這種方法行之有效。采用這一消毒手段的純化水系統(tǒng)，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。由于巴氏消毒能有效地控制系統(tǒng)的內(nèi)源性微生物污染。一個(gè)前處理能力較好的水系統(tǒng)，細(xì)菌內(nèi)毒素則可控制在5EU/ml的水平。
二、 臭氧消毒
在水處理系統(tǒng)中，水箱、交換柱以及各種過(guò)濾器、膜和管道，均會(huì)不斷的滋生和繁殖細(xì)菌。消毒殺菌的方法雖然都提供了除去細(xì)菌和微生物的能力，但這些方法中沒(méi)有哪一種能夠在多級(jí)水處理系統(tǒng)中除去全部細(xì)菌及水溶性的有機(jī)污染。目前在高純水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細(xì)菌和病毒的最好方法是用臭氧。
1905年起，臭氧就開(kāi)始用于水處理。它較用氯處理水優(yōu)越，能除去水中的鹵化物。此方法在國(guó)內(nèi)水系統(tǒng)中的應(yīng)用僅處于起步階段。在國(guó)外，這種消毒方式已非常普遍，這是由于臭氧不會(huì)產(chǎn)生有害的殘留物。
使用臭氧消毒并在用水點(diǎn)前安裝紫外燈減少臭氧殘留，是制藥用水系統(tǒng)、尤其是純化水系統(tǒng)消毒的常用方法之一。
（1）化學(xué)性質(zhì)及功效
臭氧（O3）是氧的同素異形體，它是一種具有特殊氣味的淡藍(lán)色氣體。分子結(jié)構(gòu)呈三角形，鍵角為116°，其密度是氧氣的1.5倍，在水中的溶解度是氧氣的10倍。臭氧是一種強(qiáng)氧化劑，它在水中的氧化還原電位為2.07V，僅次于氟（2.5V），其氧化能力高于氯（1.36V）和二氧化氯（1.5V），能破壞分解細(xì)菌的細(xì)胞壁，很快地?cái)U(kuò)散透進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，氧化分解細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的葡萄糖氧化酶等，也可以直接與細(xì)菌、病毒發(fā)生作用，破壞細(xì)胞、核糖核酸（RNA），分解脫氧核糖核酸（DNA）、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)類(lèi)和多糖等大分子聚合物，使細(xì)菌的代謝和繁殖過(guò)程遭到破壞。細(xì)菌被臭氧殺死是由細(xì)胞膜的斷裂所致，這一過(guò)程被稱為細(xì)胞消散，是由于細(xì)胞質(zhì)在水中被粉碎引起的，在消散的條件下細(xì)胞不可能再生。應(yīng)當(dāng)指出，與次氯酸類(lèi)消毒劑不同，臭氧的殺菌能力不受PH值變化和氨的影響，其殺菌能力比氯大600-3000倍，它的滅菌、消毒作用幾乎是瞬時(shí)發(fā)生的，在水中臭氧濃度0.3-2mg/L時(shí)，0.5-1min內(nèi)就可以致死細(xì)菌。達(dá)到相同滅菌效果（如使大腸桿菌殺滅率達(dá)99%）所需臭氧水藥劑量?jī)H是氯的0.0048%。
臭氧對(duì)酵母和寄生生物等也有活性，例如可以用它去除以下類(lèi)型的微生物和病毒。
①病毒 已經(jīng)證明臭氧對(duì)病毒具有非常強(qiáng)的殺滅性，例如Poloi病毒在臭氧濃度為0.05-0.45mg/L時(shí)，2min就會(huì)失去活性。
②孢囊 在臭氧濃度為0.3mg/L下作用2.4min就被完全除掉。
③孢子 由于孢衣的保護(hù)，它比生長(zhǎng)態(tài)菌的抗臭氧能力高出10-15倍。
④真菌 白色念珠菌（candida albicans）和青霉屬菌（penicillium）能被殺滅。
⑤寄生生物 曼森氏血吸蟲(chóng)（schistosoma mansoni）在3min后被殺滅。
此外，臭氧還可以氧化、分解水中的污染物，在水處理中對(duì)除嗅味、脫色、殺菌、去除酚、氰、鐵、錳和降低COD、BOD等都具有顯著的效果。
應(yīng)當(dāng)注意，雖然臭氧是強(qiáng)氧化劑，但其氧化能力是有選擇性的，像乙醇這種易被氧化的物質(zhì)卻不容易和臭氧作用。
（2）臭氧的發(fā)生及常用濃度
臭氧的半衰期僅為30-60min。由于它不穩(wěn)定、易分解，無(wú)法作為一般的產(chǎn)品貯存，因此需在現(xiàn)場(chǎng)制造。用空氣制成臭氧的濃度一般為10-20mg/L，用氧氣制成臭氧的濃度為20-40mg/L。含有1%-4%（質(zhì)量比）臭氧的空氣可用于水的消毒處理。
產(chǎn)生臭氧的方法是用干燥空氣或干燥氧氣作原料，通過(guò)放電法制得。另一個(gè)生產(chǎn)的臭氧的方法是電解法，將水電解變成氧元素，然后使其中的自由氧變成臭氧。
使用電解系統(tǒng)生產(chǎn)臭氧的主要優(yōu)點(diǎn)是：
① 沒(méi)有離子污染；
② 待消毒處理的水是用來(lái)產(chǎn)生臭氧的原料，因此沒(méi)有來(lái)自系統(tǒng)外部的其他污染；
③ 臭氧在處理過(guò)程中一生成就被溶解，即可以用較少的設(shè)備進(jìn)行臭氧處理。
若在加壓條件下，可生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。
（3）殘留臭氧去除法
經(jīng)臭氧消毒處理過(guò)的水在投入藥品生產(chǎn)前，應(yīng)當(dāng)將水中殘存（過(guò)剩）的臭氧去除掉，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量。臭氧的殘留量一般應(yīng)控制在低于0.0005-0.5mg/L的水平。從理論說(shuō)，去除或降低臭氧殘留的方法有活性炭過(guò)濾、催化轉(zhuǎn)換、熱破壞、紫外線輻射等。然而在制藥工藝應(yīng)用最廣的方法只是以催化分解為基礎(chǔ)的紫外線法。具體做法是在管道系統(tǒng)中的第一個(gè)用水點(diǎn)前安裝一個(gè)紫外殺菌器，當(dāng)開(kāi)始用水或生產(chǎn)前，先打開(kāi)紫外燈即可。晚上或周末不生產(chǎn)時(shí)，則可將紫外燈關(guān)閉。一般消除1mg/L臭氧殘留所需的紫外線照射量為90000μW·s/cm2。
（4）注意事項(xiàng)
臭氧最適用于水質(zhì)及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)，當(dāng)其發(fā)生變化時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整臭氧的用量。在實(shí)際生產(chǎn)中，及時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)有一定的困難。
另一個(gè)須考慮的問(wèn)題是水中有機(jī)物的含量，當(dāng)水的混濁度小于5mg/L時(shí)，對(duì)臭氧消毒滅菌的效果影響極微，混濁度增大，影響消毒效果。如果有機(jī)物含量很高時(shí)，臭氧的消耗量將會(huì)升高，其消毒能力則下降，因?yàn)槌粞鯇⑹紫认脑谟袡C(jī)物上，而不是殺滅細(xì)菌方面。因此，國(guó)外制藥業(yè)在制藥用水系統(tǒng)中增加了總機(jī)碳（TOC）的監(jiān)控項(xiàng)目。但糟糕的是，在受到嚴(yán)重有機(jī)物污染的進(jìn)水中用臭氧處理后，大的有機(jī)物分子會(huì)破裂成微生物新陳代謝的營(yíng)養(yǎng)源，因此，在沒(méi)有維持管網(wǎng)臭氧濃度的情況下，反會(huì)使得粘泥增多，進(jìn)而使水質(zhì)惡化。
在許多方面，作為消毒劑的臭氧和氯氣，它們的優(yōu)點(diǎn)是互補(bǔ)的。臭氧具有快速殺菌和滅活病毒的作用，對(duì)于除嗅、味和色度，一般都有好的效果。氯氣則具有持久、靈活、可控制的殺菌作用，在管網(wǎng)系統(tǒng)中可連續(xù)使用。所以臭氧和氯氣結(jié)合起來(lái)使用，看來(lái)是水系統(tǒng)消毒最為理想的方式。
三、 紫外線消毒
（1）紫外線殺菌的機(jī)理及規(guī)則
紫外線殺菌的原理較為復(fù)雜，一般認(rèn)為它與對(duì)生物體內(nèi)代謝、遺傳、變異等現(xiàn)象起著決定性作用的核酸相關(guān)。微生物病毒、噬菌體內(nèi)都含有RNA和DNA，而RNA和DNA的共同特點(diǎn)是具有由磷酸二酯按照嘌呤與嘧啶堿基配對(duì)的原則相連的多核苷酸鏈，它對(duì)紫外光具有強(qiáng)烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能團(tuán)發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當(dāng)核酸吸收的能量達(dá)到細(xì)菌致死量而紫外光的照射又能保持一定時(shí)間時(shí)，細(xì)菌便大量死亡。
波長(zhǎng)在200-300nm之間的紫外線有滅菌作用，其滅菌效果因波長(zhǎng)而異，其中以254-257nm波段滅菌效果最好。這是因?yàn)榧?xì)菌中的脫氧核糖核酸（DNA）核蛋白的紫外吸收峰值正好在254-257nm之間。如將該波段紫外線的滅菌能力定為100%，再同其他波長(zhǎng)紫外線的滅菌能力作比較，其結(jié)果如表3.1所示。由表可以看出，超過(guò)或低于254-257nm的紫外線，隨波長(zhǎng)的增加或減少，滅菌效果均急劇下降。
表3.1 不同波長(zhǎng)的紫外線滅菌能力| 波長(zhǎng)/nm | 220 | 230 | 240 | 250 | 254 | 257 | 260 | 270 | 280 | 290 | 300 | 310 | 360 | 400 |
| 相對(duì)滅菌率/% | 0.25 | 0.4 | 0.63 | 0.91 | 1.0 | 1.0 | 0.99 | 0.87 | 0.6 | 0.5 | 0.06 | 0.013 | 0.0003 | 0.0001 |
紫外線的滅菌效果同紫外線的照射量不成線性關(guān)系，即被殺死細(xì)菌的百分?jǐn)?shù)并不是與照射劑量成正比的（紫外線照射量等于紫外線的輻照度值乘以時(shí)間）。只有在照射量很低而細(xì)菌數(shù)目又很多的時(shí)候，紫外線照射量才同細(xì)菌的死亡率呈線性關(guān)系。當(dāng)紫外線照射量加大后，每單位劑量的紫外線的增量，并不殺死一定數(shù)目的細(xì)菌，而是殺死當(dāng)時(shí)還活著的細(xì)菌中間某一特定百分?jǐn)?shù)的細(xì)菌。從這個(gè)意義上看，在紫外線殺菌過(guò)程中，微生物的死亡也遵循濕熱滅菌的對(duì)數(shù)規(guī)則（參見(jiàn)中國(guó)藥典附則）。
即 N/N0=e -KD
式中 N0——紫外線照射前的細(xì)菌數(shù)目；
e——紫外線照射后的細(xì)菌數(shù)目；
D——紫外線劑量大?。?br/>K——常數(shù)。
表3.2示出了紫外線不同照射量時(shí)的滅菌率。表中可清楚地看出，對(duì)不同細(xì)菌要達(dá)到同一滅菌率時(shí)，所需的紫外線照射量相差甚大。例如酵母菌要達(dá)到90%~100%的滅菌率時(shí)，需要紫外線照射量為14700μW·s/cm2。而大腸桿菌則需1550μW·s/cm2，二者相差10倍。
表3.2 紫外線不同照射量時(shí)的滅菌率| 菌種 | 紫外線照射量/（μW·s/cm2） | 紫外線波長(zhǎng)/nm | 滅菌率/% |
| 大腸桿菌 | 310
1550
500
3500 | 254
254
270
270 | 1-10
99-100
20
80 |
| 金黃色葡萄球菌 | 440
3670 | 265
265 | 1-10
90-100 |
| 綠濃桿菌 | 294
4400 | 265
265 | 1-10
90-100 |
| 酵母菌 | 2570
14700 | 265
265 | 1-10
90-100 |
| 巨大桿菌 | 390
2900 | 254
254 | 20
80 |
| 霍亂菌 | 450 | 265 | 1-10 |
不同種類(lèi)的微生物在不同照射量下，被殺滅的程度各不相同。
（2）紫外線殺菌裝置
紫外線殺菌裝置結(jié)構(gòu)，由外殼、低壓汞燈、石英套管及電氣設(shè)施等組成。外殼由鋁鎂合金或不銹鋼等材料制成，以不銹鋼制品為好。其殼筒內(nèi)壁要求有很高的光潔度，要求其對(duì)紫外線的反射率達(dá)85%左右。
紫外線殺菌燈為高強(qiáng)度低壓汞燈，可放射出波長(zhǎng)為253.7nm的紫外線，這種紫外線的輻射能量占燈管總輻射能量的80%以上，為保證殺菌效果，要求其紫外線照射量大于3000μW·s/cm2，燈管壽命一般不短于7000h。
紫外燈的燈管是石英套管，這是由于石英的污染系數(shù)小，耐高溫，且石英套管對(duì)253.7nm的紫外線的透過(guò)率高達(dá)90%以上，但石英價(jià)格較貴，質(zhì)脆、易破碎。
紫外線殺菌裝置的電氣設(shè)施包括電源顯示、電壓指示、燈管顯示、事故報(bào)警、石英計(jì)時(shí)器及開(kāi)關(guān)等。經(jīng)驗(yàn)表明，使用紫外線滅菌時(shí)，由于長(zhǎng)期使用紫外線，有可能使殺菌裝置或其附近的非金屬材料老化，使之降解，導(dǎo)致電阻率的改變。因此，對(duì)紫外殺菌器的質(zhì)量要求主要有兩點(diǎn)：一是高的殺滅率，一般要求大于99.9%；二是當(dāng)純水或高純變化的水通過(guò)該裝置后，電阻率降低值不得超過(guò)0.5MΩ· CM（25℃）。
（3）紫外消毒的影響因素和注意事項(xiàng)
紫外線的強(qiáng)度、紫外線光譜波長(zhǎng)和照射時(shí)間是紫外光線殺菌效果的決定因素。由于波長(zhǎng)為253.7nm的紫外光線殺菌能力最強(qiáng)，因此要求用于殺菌的紫外線燈的輻射光譜能量集中在253.7nm左右，以取得最佳殺菌效果。
①安裝位置 紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點(diǎn)越近越好，但也應(yīng)留有從一端裝進(jìn)或抽出石英套管和更換燈管的操作空間。由于被殺死的細(xì)菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安裝過(guò)濾器，一般要求濾膜孔徑≤0.45μm。
②流量 當(dāng)紫外殺菌器功率不變、水中微生物污染波動(dòng)較小時(shí)，流量對(duì)殺菌效果有顯著的影響，流量越大、流速越快，被紫外線照射的時(shí)間就越短；細(xì)菌被照射的時(shí)間縮短，被殺菌的概率也因而下降。如流量不變，源水中微生物污染水平高時(shí)，污染菌除去率也高，但出水中菌檢合格率可能下降。
③水的物理化學(xué)性質(zhì) 水的色度、濁度、總鐵含量對(duì)紫外光都有不同程度的吸收，其結(jié)果是降低殺菌效果。色度對(duì)紫外線透過(guò)率影響最大，濁度次之，鐵離子也有一定影響。紫外線殺菌器對(duì)水質(zhì)的要求一般為：色度<15，濁度<5，總鐵含量<0.3mg/L，細(xì)菌含量≤900個(gè)/ml。盡管中國(guó)藥典收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有微生物污染控制的項(xiàng)目和限度，但一般地說(shuō)，上述條件均能滿足。水的吸收系數(shù)越高，輻射強(qiáng)度就越弱，殺菌能力降低；由于光不能透過(guò)固體物質(zhì)，故水中懸浮顆粒會(huì)降低紫外線的殺菌效率；水中鈣鎂離子對(duì)紫外線吸收很小，因此紫外燈滅菌特別適用于純化水系統(tǒng)。
④燈管功率 燈管實(shí)際點(diǎn)燃功率對(duì)殺菌效率影響很大。隨著燈點(diǎn)燃時(shí)間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降。試驗(yàn)證明，1000W的紫外線燈點(diǎn)燃1000h后，其輻射能量將降低40%左右。此外，還應(yīng)注意保持穩(wěn)定的供電電壓，以保證獲得所需要的紫外線能量。
如上所述，隨著時(shí)間的推移，紫外燈的功率會(huì)逐漸減弱，一般低于原功率的70%即應(yīng)更換。現(xiàn)國(guó)外使用的紫外燈均帶功率顯示器，不需要人工對(duì)使用時(shí)間進(jìn)行累計(jì)和計(jì)算。當(dāng)使用不帶功率顯示器紫外燈時(shí)，應(yīng)以適當(dāng)方式記錄紫外燈的累計(jì)工作時(shí)間，以防止燈管超過(guò)使用期而影響制藥用水系統(tǒng)的正常運(yùn)行。
⑤燈管周?chē)慕橘|(zhì)溫度 紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁的溫度有關(guān)。當(dāng)燈管周?chē)慕橘|(zhì)溫度很低時(shí)，輻射能量降低，影響殺菌效果。當(dāng)燈管直接與低溫的水接觸時(shí)，殺菌效果很差。若燈管周?chē)慕橘|(zhì)溫度接近0℃時(shí)，紫外線燈則難以起動(dòng)并進(jìn)入正常殺菌狀態(tài)。若以燈管表面溫度40℃時(shí)的殺菌效率定為100%，32℃及52℃時(shí)的效率則只有85%左右，所以通常將紫外燈管安置在一個(gè)開(kāi)口的石英套管內(nèi)，以便使燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣夾層，這樣，既可及時(shí)散發(fā)掉燈管本身的熱量，又可避免低溫水對(duì)紫外燈管發(fā)光功能的影響，并使其周?chē)臏囟缺３衷?5-35℃左右的最佳運(yùn)行狀態(tài)。
⑥石英套管 石英套管的質(zhì)量和壁厚與紫外線的透過(guò)率有關(guān)，石英材料的純度高，透過(guò)紫外線的性能好。使用過(guò)程中應(yīng)定期將套管抽出，用無(wú)水乙醇擦拭，以保持石英套管清潔狀態(tài)。通常，清潔頻率為每年至少1次。
紫外線殺菌燈最好長(zhǎng)期連續(xù)運(yùn)行，在進(jìn)行殺菌前，應(yīng)預(yù)熱10-30min。應(yīng)盡量減少燈的啟閉次數(shù)，燈每開(kāi)關(guān)1次，將減少3h的使用壽命。另外要求網(wǎng)路電壓穩(wěn)定，波動(dòng)范圍不得超過(guò)額定電壓的5%，否則應(yīng)安裝穩(wěn)壓器。
應(yīng)當(dāng)注意，水層的厚度同紫外線殺菌效果有很大關(guān)系。例如，對(duì)于水流速度不超過(guò)250L/h的管路，以30W的低壓汞燈對(duì)1cm厚的水層滅菌時(shí)，滅菌效率可達(dá)90%；對(duì)2cm厚的水層的滅菌效率在73%；對(duì)3cm厚的水層滅菌效率為56%；對(duì)4cm厚的水層則下降到40%。因此，在上述流速條件下，紫外線有效滅菌水層厚度不超過(guò)2.2cm。如果水中含有芽胞細(xì)菌，水層厚度應(yīng)減少至1.4cm，水的流速減少至90L/h。如果水中含有泥砂污物，則有效水層厚度還應(yīng)下降，水流速度亦減小。否則就達(dá)不到預(yù)期的滅菌效果。
制藥用水熱原的去除
去除熱原是制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)建造的重要目標(biāo)之一。自水的預(yù)處理開(kāi)始，直到注射用水的使用點(diǎn)，水處理的許多工藝環(huán)節(jié)都考慮了去除熱原的要求，如活性炭過(guò)濾、有機(jī)物去除器、反滲透、超過(guò)濾及蒸餾。中國(guó)及美國(guó)現(xiàn)行版藥典中，對(duì)純化水尚沒(méi)有控制內(nèi)素的標(biāo)準(zhǔn)，但在歐洲藥典2000增補(bǔ)版中，已作出了"細(xì)菌內(nèi)毒素低于0.25EU/mL"的規(guī)定，這意味著對(duì)制藥用水內(nèi)毒素的控制將會(huì)更加嚴(yán)格。至于對(duì)注射用水，中國(guó)藥典和歐美藥典對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的控制標(biāo)準(zhǔn)已完全一致?，F(xiàn)擬對(duì)制藥用水系統(tǒng)去除熱原常見(jiàn)的方法作一簡(jiǎn)單介紹。
1、反滲透
反滲透膜的孔徑最小，按其阻滯污染物（包括熱原）的分子量大小計(jì)，一般在100~200之間。由于熱原的分子量在5×104以上，其直徑大小一般在1~50μm之間，因此能被有效去除。美國(guó)藥典將反滲透作為注射用水的生產(chǎn)方法，意味著反滲透技術(shù)在去除熱原方面的成熟。
2、超過(guò)濾
微孔濾膜過(guò)濾有某種去除熱原的功效。它利用篩分、靜電吸附、架橋，利用微孔濾膜攔截直徑比較大的那一部分熱原物質(zhì)。應(yīng)當(dāng)指出，這種去除是很不完全的，直徑比較小的熱原物質(zhì)會(huì)通過(guò)0.22μm的微孔濾膜，微小的熱原可以透過(guò)0.025μm的濾膜，最小的熱原體可以穿透所有的微孔濾膜，污染水體。由于熱原分子量越大，致熱作用就越強(qiáng)，因此利用微孔濾膜進(jìn)行除菌過(guò)濾時(shí)，客觀上可能會(huì)起到某些截留熱原的積極作用，但它不能作為去除熱原的可靠方法而單獨(dú)使用。
其實(shí)，超過(guò)濾（utra filtration 俗稱超濾）、微過(guò)濾（micro filtration 俗稱微濾）和反滲透均屬于膜分離技術(shù)，它們之間各有分工，但并不存在明顯的界限。超濾膜孔徑大的一端與微孔濾膜相重疊，小孔一端與反滲相重疊。從非勻質(zhì)超濾膜電子掃描圖可以看到，超濾的過(guò)濾介質(zhì)具有類(lèi)似篩網(wǎng)的結(jié)構(gòu)，而過(guò)濾僅限于濾膜的表面。
與反滲透不同，超濾不是靠滲透而是靠機(jī)械法分離的，超濾過(guò)程同時(shí)發(fā)生三種情況：被分離物吸附滯留——被阻塞或截留在膜的表面，并實(shí)現(xiàn)篩分。超濾膜的孔徑大致在0.005~1μm之間，細(xì)菌的大小在0.2~800μm之間，因此用超濾膜可去除細(xì)菌。然而，對(duì)人體致熱原效應(yīng)的熱原分子量為80萬(wàn)~100萬(wàn)，自然存在的熱原群體是個(gè)混合體，小的一端僅為10-3μm，因此，用以截留熱原的超濾膜的分子量級(jí)需小至1萬(wàn)~8萬(wàn)，方能有效去除熱原。以下舉了不同型號(hào)和規(guī)格的過(guò)濾器去除熱原的效果。表4.1中溶液細(xì)菌內(nèi)毒素量為1μg/ml，濾膜的規(guī)格分別以名義孔徑和分子量表示。
表4.1 不同方式過(guò)濾后細(xì)菌內(nèi)毒素的濃度| 樣品成分 | 濾液中細(xì)菌內(nèi)毒素的濃度 |
| PVDF | PVDF | 聚砜 | 聚砜 | 聚砜 |
| 0.22μm孔徑 | 0.22μm孔徑 | 1000000分子量 | 100000分子量 | 10000分子量 |
| 水 | 1000 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
| 鹽水 | 1000 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
| 氯化鎂 | — | <0.1 | <0.1 | <0.1 | — |
| 乙二胺四乙酸 | — | 1000 | <0.1 | <0.1 | — |
| 脫氫膽酸鈉 | — | — | 1000 | 10 | <0.1 |
脫氫膽酸鈉
+EDTA | — | — | 1000 | 1000 | <0.1 |
超濾與微孔過(guò)濾的方式不同。微孔過(guò)濾為靜態(tài)過(guò)濾，將溶液攪拌，以消除濃差極化層；超濾則是動(dòng)態(tài)過(guò)濾，濾膜表面不斷受到流動(dòng)溶液的沖刷，故不易形成濃差極化層。
反滲透、超濾、微孔膜過(guò)濾有其相似之處，它們都是在壓差的驅(qū)動(dòng)下，利用膜的特定性能將水中離子、分子、膠體、熱原、微生物等微粒分離，但它們分離的機(jī)理及對(duì)象有所不同。上表列出了這類(lèi)膜的孔徑以及被截留物質(zhì)的粒度范圍。從表中可以看出，反滲透膜只允許1nm以下的無(wú)機(jī)離子為其主要分離對(duì)象，故有良好的除鹽作用，而超濾、微孔膜過(guò)濾并無(wú)除鹽性能。
3、吸附法除熱原
使用吸附的方法也可以有效的去除熱原，常用的材料是活性炭、陰離子交換樹(shù)脂、硫酸鋇、石棉等。24版美國(guó)藥典收載了活性炭、大分子陰離子交換樹(shù)脂去除熱原的方法。在制藥用水系統(tǒng)，實(shí)際使用的也是這兩種材料?；钚蕴课绞侨コ裏嵩畛２捎玫姆椒ǎǔＲc薄膜過(guò)濾器聯(lián)合使用，以防止活性炭進(jìn)入下道工序。使用大分子陰離子交換樹(shù)脂去除熱原，它對(duì)藥液中內(nèi)毒素污染程度較低，比較適用。
由于熱原不具有揮發(fā)性。因此去除熱原最有效的方法是蒸餾法。在多效蒸餾水機(jī)中，將純化水蒸餾，無(wú)揮發(fā)性的熱原仍留在純化水中成為濃縮水，以旋風(fēng)分離法進(jìn)行離心分離，收集已去除熱原的蒸餾水，將有熱原的濃縮水排放。用這種分離方法一般可使熱原的污染水平降低2.5~3個(gè)對(duì)數(shù)單位。各種型號(hào)的老式蒸餾水機(jī)去除熱原的能力要差一些，但蒸餾作為一種去除熱原的有效方法是可以肯定的。
制藥用水貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)
一、 配管的坡度
配管設(shè)計(jì)中應(yīng)為管道的敷設(shè)考慮適當(dāng)?shù)钠露龋岳诠艿赖呐潘?。即管道在安裝時(shí)必須考慮使所有管內(nèi)的水都能排凈。這個(gè)要求應(yīng)作為設(shè)計(jì)參數(shù)確定在系統(tǒng)中。制藥用水系統(tǒng)管道的排水坡度一般取1%或1cm/m。這個(gè)要求對(duì)純化水和注射用水系統(tǒng)管道均適用。配管系統(tǒng)中如有積水，還必須設(shè)置積水排泄點(diǎn)和閥門(mén)。但應(yīng)注意，排水點(diǎn)數(shù)量必須盡量少。
二、配水管道參數(shù)的計(jì)算
制藥工藝過(guò)程用水的量是根據(jù)工藝過(guò)程、產(chǎn)品的性質(zhì)、制藥設(shè)備的性能和藥廠所處地區(qū)的水資源情況等多種條件確定的。通過(guò)分析對(duì)每一個(gè)用水點(diǎn)注射用水的使用情況來(lái)確定。
通常，工藝用水量的計(jì)算按照兩種主要的用水情況進(jìn)行。一種是根據(jù)單位時(shí)間工藝生產(chǎn)流程中某種耗水量最大的設(shè)備為基礎(chǔ)考慮，即考慮工藝生產(chǎn)中最大（或峰值）用水量及最大（或峰值）用水時(shí)間；另一種是按照消耗在單位產(chǎn)品上的平均用水量（這個(gè)水量包括輔助用水）來(lái)計(jì)算。無(wú)論采用哪一種算法，應(yīng)盡量考慮生產(chǎn)工藝用水的需求，應(yīng)在藥品制造的整個(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)比較均勻，并具有規(guī)律性；同時(shí)應(yīng)盡量考慮為適應(yīng)生產(chǎn)發(fā)展，水系統(tǒng)未來(lái)可能的規(guī)模擴(kuò)展。。。
為滿足工藝過(guò)程的各種需要，制藥工藝過(guò)程的設(shè)計(jì)用水量是根據(jù)具體的藥品品種在生產(chǎn)工藝過(guò)程中的直接用水量和輔助過(guò)程間接用水量之和決定的。即在考慮生產(chǎn)的具體品種和生產(chǎn)安排諸方面因素后，根據(jù)上述工藝分配輸送管道的設(shè)計(jì)形式和要求原則來(lái)具體確定。而其計(jì)算用水量則由一天中生產(chǎn)過(guò)程的高峰用量與平均用量綜合確定。不同藥品生產(chǎn)過(guò)程，其用水量的情況相差很懸殊。
2.1生產(chǎn)工藝用水點(diǎn)情況和用水量標(biāo)準(zhǔn)
工藝用水系統(tǒng)中的用水量與采用的工藝用水設(shè)備的完善程度、藥品生產(chǎn)的工藝方法、生產(chǎn)地水資源的情況等因素有關(guān)。通常，工藝用水的變化比較大。一般來(lái)說(shuō)，工藝用水點(diǎn)越多，用水工藝設(shè)備越完善，每天中用水的不均勻性就越小。
制藥用水的情況因各個(gè)工藝用水點(diǎn)的使用條件不同，差異很大。如前所述，工藝用水系統(tǒng)分單個(gè)與多個(gè)用水點(diǎn)、僅為高溫用水點(diǎn)或僅為低溫用水點(diǎn)、既有高溫用水點(diǎn)又有低溫用水點(diǎn)、不同水溫的用水點(diǎn)中，既有同時(shí)使用各種水溫的情況，又有分時(shí)使用不同水溫的情況，等等。因此，用水點(diǎn)的用水情況很難簡(jiǎn)單地確定。必須在設(shè)計(jì)計(jì)算以前確定制藥用水系統(tǒng)的貯存、分配輸送方式，以確定出在此基礎(chǔ)上的最大瞬時(shí)用水量。然后，再根據(jù)工藝過(guò)程中的最大瞬時(shí)用水量進(jìn)行計(jì)算。
工藝過(guò)程中最大用水量的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)藥品生產(chǎn)的全年產(chǎn)量，按照具體每一天分時(shí)用水量的統(tǒng)計(jì)情況來(lái)確定，確定用水量的過(guò)程中應(yīng)考慮所設(shè)置的工藝用水貯罐的調(diào)節(jié)能力。
2.2系統(tǒng)設(shè)計(jì)流量的確定
設(shè)計(jì)工藝用水管道，需要通過(guò)水力計(jì)算確定管道的直徑和水的阻力損失。其主要的設(shè)計(jì)依據(jù)就是工藝管道所通過(guò)的設(shè)計(jì)秒流量數(shù)值。設(shè)計(jì)秒流量值的確定需要考慮工藝用水量的實(shí)際情況、用水量的變化以及影響的因素等。
通常，按照全部用水點(diǎn)同時(shí)使用確定流量。按照生產(chǎn)線內(nèi)用水設(shè)備的完善程度，設(shè)計(jì)的秒流量為：
q=Σn q max c
式中q——工藝因素的設(shè)計(jì)秒流量，m3/s；
n——用水點(diǎn)與用水設(shè)備的數(shù)據(jù)；
q max——用水點(diǎn)的最大出水量，m3/h；
c——用水點(diǎn)同時(shí)使用系數(shù)，通常可選取0.5-0.8。
2.3管道內(nèi)部的設(shè)計(jì)流速
制藥用水是流體的一種類(lèi)型，它具有流體的普遍特性。流體在管道中流動(dòng)時(shí)，每單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)任一截面的體積稱為體積流量。而管道內(nèi)部流體的速度是指流體每單位時(shí)間內(nèi)所流經(jīng)的距離。制藥用水管道內(nèi)部的輸送速度與系統(tǒng)中水的流體動(dòng)力特性有密切的關(guān)系。因此，針對(duì)制藥用水的特殊性，利用水的流體動(dòng)力特性，恰當(dāng)?shù)剡x取分配輸送管道內(nèi)水流速度，對(duì)于工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)至關(guān)重要。
制藥用水系統(tǒng)管道內(nèi)的水力計(jì)算與普通給水管道內(nèi)水力計(jì)算的主要區(qū)別在于：制藥用水系統(tǒng)的水力計(jì)算應(yīng)仔細(xì)地考慮微生物控制對(duì)水系統(tǒng)中的流體動(dòng)力特性的特殊要求。具體就是在制藥用水系統(tǒng)中越來(lái)越多地采用各種消毒、滅菌設(shè)施；并且將傳統(tǒng)的單向直流給水系統(tǒng)改變?yōu)榇?lián)循環(huán)方式。
這些區(qū)別給制藥用水系統(tǒng)流體動(dòng)力條件的設(shè)計(jì)與安裝帶來(lái)了一系列意義深刻的變化：例如，為控制管道系統(tǒng)內(nèi)微生物的滋留，減少微生物膜生長(zhǎng)的可能性等。
為此，美國(guó)藥典對(duì)制藥用水系統(tǒng)中的水流狀態(tài)提出了明確的要求，希望工藝用水處于"湍流狀態(tài)"下流動(dòng)。這就需要通過(guò)對(duì)流體動(dòng)力學(xué)特性的了解，來(lái)理解美國(guó)藥典要求使用"湍流狀態(tài)"概念的特殊意義。
通常，流體的速度在管道內(nèi)部橫斷面的各個(gè)具體點(diǎn)上是不一樣的。流體在管道內(nèi)部中心處，流速最大；愈靠近管道的管壁，流速愈??；而在緊靠管壁處，由于流體質(zhì)點(diǎn)附著于管道的內(nèi)壁上，其流速等于零。工業(yè)上流體管道內(nèi)部的流動(dòng)速度，可供參考的有以下的經(jīng)驗(yàn)數(shù)值：
（1）普通液體在管道內(nèi)部流動(dòng)時(shí)大都選用小于3 m/s的流速，對(duì)于粘性液體選用0.5~1.0 m/s，在一般情況可選取的流速為1.5~3 m/s；
（2）低壓工業(yè)氣體的流速一般為8~15m/s，較高壓力的工業(yè)氣體則為15~25 m/s，飽和蒸汽的流速可選擇20~30 m/s，而過(guò)熱蒸汽的流速可選擇為30~50 m/s。
流體運(yùn)動(dòng)的類(lèi)型可從雷諾實(shí)驗(yàn)中觀察到。雷諾根據(jù)以不同流體和不同管徑獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證明了支配流體流動(dòng)形式的因素，除流體的流速q外，尚有流體流過(guò)導(dǎo)管直徑d、流體的密度ρ和流體的黏度ц。流體流動(dòng)的類(lèi)型由dqρ/ц所決定。此數(shù)值稱為雷諾準(zhǔn)數(shù)，以Re表示。根據(jù)雷諾實(shí)驗(yàn)，可將流體在管道內(nèi)的流動(dòng)狀態(tài)分為平行流（滯流）和湍流兩種情況。
應(yīng)注意，雷諾準(zhǔn)數(shù)為一個(gè)純粹數(shù)值，沒(méi)有單位，因而是無(wú)因次數(shù)。在計(jì)算之中，只要采用的單位一致，對(duì)于任何單位都可得到同樣的數(shù)值。例如在米·千克—秒制中雷諾準(zhǔn)數(shù)的單位為：
dqρ/ц=（m）（m/s）（kg·s2/ m4）/( kg·s / m2)
=(m)0(kg)0(s0)
式中所有單位全可消去，所剩下的為決定流體流動(dòng)類(lèi)型的數(shù)值。而采用尺-磅-秒英制時(shí)也能得到同樣的結(jié)果。雷諾實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)Re數(shù)值小于2300時(shí)，流體為滯流狀態(tài)流動(dòng)。Re數(shù)值若大于2300，流體流動(dòng)的狀態(tài)則開(kāi)始轉(zhuǎn)變?yōu)橥牧?。但?yīng)注意，由于物質(zhì)的慣性存在，從滯流狀轉(zhuǎn)變?yōu)橥牧鳡顟B(tài)并不是突然的，而是會(huì)經(jīng)過(guò)一個(gè)過(guò)渡階段，通常將這個(gè)過(guò)渡階段稱之為過(guò)渡流，其Re數(shù)值由2300到4000左右，有時(shí)可延到10000以上。因而只有當(dāng)Re等于或大于10000時(shí)，才能得到穩(wěn)定的湍流。
由滯流變?yōu)橥牧鞯臓顩r稱為臨界狀況，一般都以2300為Re的臨界值。須注意，這個(gè)臨界值系與許多條件有關(guān)，特別是流體的進(jìn)入情況，管壁的粗糙度等。
由此可見(jiàn)，在制藥用水系統(tǒng)中，如果只講管道內(nèi)部水的流動(dòng)，尚不足以強(qiáng)調(diào)構(gòu)成控制微生物污染的必要條件，只有當(dāng)水流過(guò)程的雷諾數(shù)Re達(dá)到10000，真正形成了穩(wěn)定的湍流時(shí)，才能夠有效地造成不利于微生物生長(zhǎng)的水流環(huán)境條件。由于微生物的分子量要比水分子量大得多，即使管壁處的流速為零，如果已經(jīng)形成了穩(wěn)定的湍流，水中的微生物便處在無(wú)法滯留的環(huán)境條件中。相反，如果在制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和安裝過(guò)程中，沒(méi)有對(duì)水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及建造細(xì)節(jié)加以特別的關(guān)注，就會(huì)造成流速過(guò)低、管壁粗糙、管路上存在死水管段的結(jié)果，或者選用了結(jié)構(gòu)不利于控制微生物的閥門(mén)等等，微生物就完全有可能依賴于由此造成的客觀條件，在工藝用水系統(tǒng)管道的內(nèi)壁上積累生成微生物膜，從而對(duì)制藥用水系統(tǒng)造成微生物污染。
（1） 滯流
流體在管道內(nèi)部流動(dòng)時(shí)，其每個(gè)流體質(zhì)點(diǎn)穩(wěn)定地沿著與管軸中心平行的方向有條不紊的流動(dòng)。此種流動(dòng)稱為平行流動(dòng)（層流）或粘滯流動(dòng)，簡(jiǎn)稱滯流。流體處于滯流狀態(tài)下時(shí)，流速沿導(dǎo)管直徑依拋物線的規(guī)律分布。此時(shí)管道中心的速度最大，沿曲線漸近管壁，則速度漸小至等于零，其平均速度為管中心速度之一半。
（2） 湍流
流體在管道內(nèi)部流動(dòng)時(shí)，流體質(zhì)點(diǎn)不按同一方向移動(dòng)，而是作不規(guī)則的曲線運(yùn)動(dòng)，各質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)速度在大小和方向上都隨時(shí)間發(fā)生變化，流體質(zhì)點(diǎn)間的運(yùn)動(dòng)跡線極其紊亂而流線很易改變的流動(dòng)稱為紊流或湍狀流動(dòng)，簡(jiǎn)稱湍流。當(dāng)流體處于湍流狀態(tài)時(shí)，曲線形狀與拋物線相似，但頂端稍寬。由于在湍流中流體質(zhì)點(diǎn)的相互撞碰，其流速在大小和方向上均時(shí)有變化，并趨向于一個(gè)平均值。因此，湍流的狀態(tài)愈明顯，其曲線的頂端愈平坦，當(dāng)處于十分穩(wěn)定的湍流狀態(tài)時(shí)，其平均速度為管中心最大速度的0.8~0.9倍左右。
按照上述對(duì)流速在管道內(nèi)部分布的描述可知，即使流體確為湍流，其接近管壁處仍可能存在一層滯流的邊界層。這個(gè)邊界層實(shí)際上包括真正的滯流層與過(guò)渡層。在真正的滯流層中，流體速度近似地成直線下降，到管壁處速度趨于零。過(guò)渡層則介乎真正滯流層與流體主體之間。邊界層的厚度為Re數(shù)的函數(shù)。
因此，在流體流動(dòng)中并不存在單純的湍流，也沒(méi)有純粹的滯流。實(shí)際上，在湍流中同時(shí)有滯流層存在；而在滯流中也可能有湍流的存在，這是因?yàn)椴糠至黧w質(zhì)點(diǎn)在滯流時(shí)有變形和旋轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。流體邊界層的存在，對(duì)其傳熱和擴(kuò)散過(guò)程都會(huì)產(chǎn)生很大的影響。
上述流速分布情況系指流體的流動(dòng)已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)而言。流體在進(jìn)入管道后需要流經(jīng)一定距離，其穩(wěn)定的狀態(tài)才能真正形成。對(duì)于湍流，實(shí)驗(yàn)證明，其流經(jīng)的直管距離達(dá)到40倍管道直徑以后，穩(wěn)定的狀態(tài)才方可獲得。
另外，流速的分布規(guī)律只有在等溫狀態(tài)下才是成立的，即要求流體中各點(diǎn)的溫度是一致的、恒定不變的。
2.4制藥用水系統(tǒng)管道的阻力計(jì)算
工藝用水管道的水力計(jì)算，通常，根據(jù)各用水點(diǎn)的使用位置，先繪出系統(tǒng)管網(wǎng)軸測(cè)圖，再根據(jù)管網(wǎng)中各管段的設(shè)計(jì)秒流量，按照制藥用水的流動(dòng)應(yīng)處于湍流狀態(tài)，即管內(nèi)水流速度大于2m/s的要求，計(jì)算各管段的管徑、管道阻力損失，進(jìn)而確定工藝用水系統(tǒng)所需的輸送壓力，選擇供水泵。
（1）確定輸水管徑
在求得軸測(cè)圖中各管段的設(shè)計(jì)秒流量后，根據(jù)下述水力學(xué)公式計(jì)算和控制流速，選擇管徑：
di=18.8(Qg/υ)1/2
式中di——管道的內(nèi)徑，m；
如將美國(guó)藥典中純化水與注射用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)作一比較，就可看出二者的主要區(qū)別。它們的理化指標(biāo)相同，但注射用水對(duì)熱原及微生物的要求高于純化水。表1.1列出了美國(guó)藥典中純化水和注射用水熱原和微生物的區(qū)別。
表1.1 美國(guó)藥典中純化水與注射用水熱原和微生物的區(qū)別
種 類(lèi)
項(xiàng) 目 | 純化水 | 注射用水 |
| 微生物 | <100CFU/mL | 10CFU/100mL |
| 熱原 | 不指定 | <0.25EU/mL |
| 生產(chǎn)方法 |
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